Hasta hace unos años, los pacientes con atrofia muscular espinal solo podían participar en ensayos clínicos de nuevos medicamentos, usar fisioterapia y tratamientos que mejoren la calidad de vida, y esperar a que alguien finalmente desarrollara una terapia efectiva. Han vivido para verlo: recientemente se puede detener el desarrollo de la AME, porque hay un fármaco disponible que ralentiza el curso de la enfermedad y da a muchos pacientes la esperanza de ser independientes.

Existe una cura efectiva para la AME, anunciaron recientemente los científicos. Sin embargo, la historia del tratamiento de la atrofia muscular espinal no es larga: durante años se ha buscado una cura eficaz para la enfermedad.

La SMA es una de las enfermedades raras que ya pueden aparecer en los bebés, pero no se puede detectar en ningún examen de ultrasonido que se ordene a las futuras madres durante el embarazo. Se manifiesta en su forma aguda en las primeras semanas o meses de vida.

Los padres notan que el bebé, que hasta ahora se ha desarrollado armoniosamente, de repente comienza a cansarse fácilmente, succiona y respira con dificultad, llora muy bajo o incluso chilla, porque no tiene fuerzas para nada más. La enfermedad también se desarrolla en niños mayores, así como en adolescentes y adultos (y cuanto más tarde aparecen los primeros síntomas, más leve suele ser).

Los pacientes con atrofia muscular espinal pierden gradualmente la capacidad de controlar su propio cuerpo a medida que sus músculos se vuelven más y más débiles. La mayoría de ellos están confinados a una silla de ruedas después de un tiempo y necesitan ayuda en todas las actividades, incluso en las más sencillas.

Todos estos síntomas están causados ​​por una deficiencia en la producción de la proteína SMN (responsable del buen funcionamiento de las neuronas motoras), que se produce como consecuencia de un error en el gen SMN1 situado en el 5º cromosoma. Cuando no hay suficiente cantidad de esta proteína, las neuronas mueren y los músculos comienzan a atrofiarse, lo que lleva a una parálisis parcial o incluso completa.

En Polonia, una de cada 35 personas tiene una mutación en el gen responsable de codificar la proteína SMN. Si ambos padres la tienen, el riesgo de que un niño tenga AME es del 25 por ciento. Se estima que cada año en nuestro país nacen 40 bebés con atrofia muscular espinal.

Comodidad de vida para pacientes con AME

Los síntomas de la atrofia muscular espinal se conocen desde hace siglos, y la primera descripción oficial de la enfermedad conocida por la medicina se remonta a 1891, entoncesEl neurólogo austriaco Guido Werdnig describió su forma infantil. Dado que una descripción similar fue escrita casi simultáneamente por otro neurólogo, el alemán Johann Hoffmann, esta forma de AME también se conoce como síndrome de Werdnig-Hoffmann.

Durante muchos años no hubo un tratamiento eficaz. Para brindar a los pacientes comodidad de vida y, en algunas formas de la enfermedad, también para extender el tiempo en que son relativamente independientes, se implementó un tratamiento sintomático: fisioterapia, tratamiento ortopédico y soporte respiratorio. Mientras el paciente caminaba, el objetivo de la terapia era prolongar este estado el mayor tiempo posible, mejorando -mediante la rehabilitación individual diaria- la fuerza muscular, la eficiencia respiratoria- y previniendo las contracturas articulares.

Mucho dependía, sin embargo, del estado del paciente y del grado de discapacidad que tuviera. En el caso de personas cuya enfermedad estaba completamente inmovilizada, se procuró prevenir el desarrollo de escoliosis, contracturas e insuficiencia respiratoria.

Dificultades en el tratamiento de la AME

La base genética de la AME se describió en 2005 y, desde entonces, el trabajo en fármacos que podrían revertir la deficiencia de la proteína SMN ha estado en pleno apogeo. Se han probado varias sustancias para tratar la atrofia muscular espinal, tanto las destinadas a reparar un gen "defectuoso" como las que aumentarían la cantidad de la proteína SMN.

Experimentó con sustancias químicas que aumentaron la actividad del gen SMN2 (un gen gemelo SMN1, que también produce la proteína SMN, pero en cantidades insuficientes): hormona del crecimiento, prolactina, medicamentos utilizados para tratar el cáncer o medicamentos de la clase de los inhibidores de histona desacetilasa son solo algunos de ellos.

Los investigadores también observaron polifenoles naturales (curcumina, resveratol), aminoglucósidos y sustancias que ayudaron en casos similares en animales: butirato de sodio y fenilbutirato de sodio. Hace un momento se descubrió que el ácido valproico combinado con l-carnitina ayuda a algunos pacientes: desafortunadamente, resultó que en la mayoría de los casos esta sustancia tampoco tiene efecto.

También había alguna esperanza de que la TRH previniera la muerte neuronal, y una sustancia que se ha utilizado con éxito para tratar la esclerosis lateral amiotrófica - estos también han demostrado ser estériles, al igual que las células madre inducidas.

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la AME

Casi 120 años después de que se describiera la enfermedad por primera vez, apareció una luz en el túnel: los científicos comenzaron a preguntarse si era posible modificar el ensamblaje del gen SMN2 de tal manera que codificara más del SMN proteína. Durante la investigación, se observó que varias de estas propiedades tienensustancias, incluidos los aminoglucósidos y los antibióticos del grupo de las tetraciclinas

En 2008 resultó que el gen SMN2 se puede modificar con oligonucleótidos sintéticos. Cinco años más tarde, comenzaron los ensayos clínicos del primer fármaco que contenía nucleótidos sintéticos, lo que despertó grandes esperanzas en los expertos.

Pronto, también se investigaron otras moléculas: branaplam (que aumenta el nivel de la proteína SMN al modificar el ensamblaje del pre-ARNm del gen SMN2, RG7800 (que modificó el ensamblaje del gen SMN2 de tal manera que se formaron cantidades significativas de la proteína SMN f altante) y una sustancia llamada risdiplam, que aumentó significativamente la cantidad de proteína SMN en todos los tejidos.

Actualmente, branaplam aún se encuentra en la fase de investigación, mientras que los resultados de la investigación sobre risdiplam son tan prometedores que el fabricante de esta sustancia ha solicitado su aprobación en EE. UU. para el tratamiento de todas las formas de AME. En la fase de ensayo clínico, sin embargo, hay dos moléculas que actúan para fortalecer los músculos de los pacientes con AME: reldesemtiv y SRK-015.

Éxito en el tratamiento de la AME

El 23 de diciembre de 2016 es una fecha de gran avance en el tratamiento de la AME: en este día, el fabricante del medicamento basado en nucleótidos sintéticos recibió la aprobación de la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) para introducir esta sustancia para tratar todas las formas de esta enfermedad en los EE. UU. y países que cumplen directamente con las decisiones de la FDA.

El 30 de diciembre de 2022, la Comisión Europea emitió una decisión similar, que permite que el medicamento trate todas las formas de AME en los países de la UE. El primer paciente polaco se incluyó en el programa de medicamentos el 27 de febrero de 2022. En la actualidad, como destaca el prof. dr hab. Dra. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, jefa del Departamento de Neurología del Desarrollo de la Universidad Médica de Gdańsk, el tratamiento cubre a todos los pacientes polacos con AME, independientemente de su edad y tipo de enfermedad.

¿Qué sabemos sobre este fármaco? Es un oligonucleótido, un fragmento de ADN sintético. La molécula de esta sustancia es tan grande que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que el fármaco debe administrarse directamente en el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal -solo esta forma de aplicación permite que llegue a las neuronas motoras que forman parte de la médula espinal

Tras su administración, penetra en el núcleo celular de las motoneuronas y modifica el ensamblaje del gen SMN2 de tal forma que empieza a codificar más que antes la proteína SMN, "tomando el relevo" de la función del gen SMN1 . La terapia, combinada con la rehabilitación diaria, ralentiza la progresión de la enfermedad y mejora la salud de muchos pacientes. Pero no todos: como dice el Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, el medicamento no puede restaurar la eficiencia de aquellas personas cuyo sistema nervioso está dañado debido a la progresión de la AME y que no pueden mover sus músculos por sí mismos.

Sin embargo, la administración del fármaco cuando el paciente todavía está relativamente en forma y, por lo tanto, al comienzo de la enfermedad, permite modular el gen dañado hasta el punto de prevenir más cambios degenerativos.

Al administrar el medicamento a los bebés antes de que aparezcan los primeros síntomas, también puede prevenir el desarrollo de la forma más grave de la enfermedad: SMA01. Esto fue confirmado por el estudio NURTURE realizado desde 2015, que incluyó recién nacidos con atrofia muscular espinal genéticamente probada que aún no habían desarrollado síntomas de la enfermedad: cada uno de los 25 niños en tratamiento temprano puede sentarse sin apoyo, y 22 de ellos pueden caminar de forma independiente. .

La mayoría de estos niños adquirieron estas habilidades al mismo tiempo que los niños sanos. Por lo tanto, tanto los médicos como los padres de niños con AME ahora postulan que todos los recién nacidos se sometan a pruebas de detección de AME, gracias a las cuales los niños enfermos podrían recibir el medicamento desde la primera semana de vida.

Terapia génica para AME

Desde mayo de 2022, también está disponible en EE. UU. un fármaco para la terapia génica en niños de hasta 2 años. Esta sustancia contiene virus de la familia scAAV9: después de su administración, penetran en las células de las neuronas motoras y transmiten al núcleo una secuencia de ADN sintético correspondiente al gen SMN1. La codificación de la proteína SMN que f alta comienza casi de inmediato y su nivel aumenta significativamente en los próximos días, razón por la cual este medicamento es especialmente efectivo en el tratamiento de bebés, ya que desarrollan la enfermedad más rápidamente. El medicamento solo se puede administrar una vez, ya que después de aplicarlo, el cuerpo desarrolla inmunidad permanente al virus. No puede ser tomado por personas inmunes a este virus (las estimaciones muestran que hasta el 50% de los adultos muestran inmunidad). Actualmente, el fármaco se administra por vía intravenosa, y el fabricante está trabajando en una forma administrada por punción lumbar, y el procedimiento de aprobación del fármaco también está en marcha en la Unión Europea.

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Enfermedades genéticas